1月12日，藥學院劉彬&吉敬課題組團隊以菠菜担保评级网址為論文第一完成單位和通訊單位在Nature(《自然》)旗下子刊Cell Death and Disease（IF=9, 中科院1區，TOP期刊)上發表了題為“FBXO5-mediated RNF183 degradation prevents endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis and promotes colon cancer progression”的研究論文。通過多學科通力協作，該研究成果首次揭示了FBXO5在結腸癌發生發展中的重要性，詳細闡明了FBXO5與内質網應激之間的關系，通過多種生物學技術深入研究了FBXO5在結腸癌中異常表達和發揮作用的具體分子機制，為結腸癌的診斷和治療提供新的重要理論依據。該文第一作者是藥學院的吉敬副教授，劉彬教授、劉偉教授為共同通訊作者。
内質網(ER)應激在維持細胞穩态方面具有至關重要的作用，其在腸道上皮富含内質網結構的結直腸癌中對于癌細胞的增殖和存活發揮的作用更為突出，但具體的調節機制還未闡明。為了揭示參與結腸癌内質網應激進展的調節因子，研究團隊通過生物信息學分析結腸癌的基因表達譜，發現内質網應激能夠上調UPR信号通路，并且抑制E2F靶基因的表達，從而導緻結腸癌細胞在G2/M期發生阻滞。
内質網應抑制結腸癌細胞中的E2F靶基因表達并誘導G2/M檢查點阻滞
F-box家族蛋白在細胞周期調控中起着重要的作用，該團隊進一步通過生物信息學、熒光素酶報告實驗、染色質免疫沉澱、蛋白免疫印迹等實驗方法，分析F-box家族蛋白在結腸癌細胞中與内質網應激的關系，首次發現内質網應激通過抑制E2F2選擇性下調FBXO5的轉錄表達，FBXO5通過PERK/IRE1α/ATF6信号通路參與内質網應激介導的細胞周期。
内質網應激選擇性下調調控FBXO5的表達
内質網應激通過下調E2F2抑制FBXO5的表達
FBXO5通過抑制PERK/IRE1α/ATF6信号通路的激活，防止内質網應激誘導結腸癌細胞的凋亡
研究團隊通過裸鼠成瘤實驗、H&E染色和臨床病人樣本免疫印迹等實驗，發現FBXO5在人類結腸癌中高表達，是結腸癌預後不良的重要指标，幹擾FBXO5的基因表達能夠促進由内質網應激誘導的細胞凋亡，抑制腫瘤細胞生長，表明FBXO5是一個結腸癌治療的重要新靶點。
沉默FBXO5表達抑制裸鼠結腸癌的生長
FBXO5在結腸癌中的表達
FBXO5是如何促進結腸癌發生發展的？研究團隊進一步通過BioGRID數據庫互作蛋白分析、分子對接模拟等實驗，發現了FBXO5的潛在相互作用蛋白RNF183，随後通過co-IP、内源性IP、蛋白半衰期等實驗驗證了FBXO5具有與RNF183結合并調節其泛素化和穩定性的能力，最後通過RNA幹擾技術結合裸鼠成瘤、細胞克隆等體内外實驗證實FBXO5通過泛素化降解RNF183發揮促進腫瘤作用,闡明FBXO5促進結腸癌發生發展的分子機制。
FBXO5調節RNF183的穩定性和泛素化
FBXO5通過RNF183促進腫瘤的發展
研究團隊的本次研究成果原創性的發現FBXO5在結腸癌中的功能和具體分子機制，為結腸癌提供新的治療靶點，為新型藥物的開發和患者的治療帶來新希望。
模式圖
該研究獲得國家自然科學基金項目、江蘇省傑出青年基金項目、江蘇省高校自然科學基金重大項目、江蘇省高校“青藍工程”骨幹教師建設項目經費等的資助。
文章鍊接：https://www.nature.com/articles/s41419-024-06421-2
