目前癌症和心腦血管疾病已經占據全世界主要死因的前兩位，雖然近年來對于癌症的相關研究已經取得
了很大的進步，但是現有的抗腫瘤藥物存在高毒性、易産生耐藥性等缺點。因此研究新型靶向藥物和滿足全
新治療手段所需求的藥物已成為全球藥業公司和各國政府的關注重點和未來研究發展的方向。随着分子生物
學技術的進展和從細胞受體與增殖調控的分子水平對腫瘤發病機制認識的進一步深入，針對細胞受體，關鍵
基因和調控分子為靶點的“分子靶向治療”治療已進入臨床。酪氨酸激酶抑制劑是小分子靶向抑制劑，能夠
滲透過細胞膜并靶向腫瘤細胞和周圍内皮和血管激酶受體的特定部位，從而阻斷細胞增殖信号傳導途徑。酪
氨酸激酶抑制劑包括單靶點和多靶點酪氨酸激酶抑制劑，多靶點酪氨酸激酶抑制劑通過抑制多種傳導通路達
到抗腫瘤作用，相對于前者，其可以克服單靶點藥物的易産生耐藥性等缺陷，治療效果明顯優于單靶點藥物，
在療效及患者耐受性方面都有很大優勢。因此，以酪氨酸激酶為靶點進行的藥物研發成為國際上抗腫瘤藥物
研究的熱點和腫瘤防治藥物重要的研究方向。
侖伐替尼是由日本衛材公司研發的一種口服多靶點絡氨酸激酶抑制劑，2015年2月，FDA批準其用于
治療甲狀腺癌，2016年5月，FDA批準其聯合依維莫司治療晚期腎細胞癌。2018年8月FDA獲準其用于
不可切除的肝細胞癌患者一線治療，2018年9月4日該藥被中國國家藥品監督管理局正式批準在國内上市。
更為重要的是，該藥在治療由乙肝誘發的肝癌方面效果尤其出色，更适用于中國肝癌患者，為我國晚期肝癌
患者提供新的治療藥物。
侖伐替尼由取代喹啉環、取代對氨基酚與取代環丙胺三個主要片段組成，結構比較複雜，制備難度較
高，目前合成主要衛材公司開發的路線，該路線步驟過長，原料不易得，易産生不易分離的雜質，總收率過
低，成本高，不适合工業化生産。本成果研究并得到了一條生産簡便的周期短、操作簡單，安全，收率高的
生産侖伐替尼的制備工藝，該工藝方法克服了目前制侖伐替尼原料藥工藝的技術瓶頸和專利工藝存在的缺陷，
大大降低了專利工藝的功耗，同時将産物制成有機酸鹽，也大大降低了産物變質的風險。
我們已用該成果工藝進行了小規模放大生産，整個工藝條件溫和，穩定，工藝的總收率能達40%，産
品品質優于USP質量标準，其原料成本不到1500元/公斤。總體水平處于國内領先、國際先進水平。
成果形式：新技術、新工藝
技術指标：
（（1）采用該工藝制備侖伐替尼的總收率達40%以上。
（2）按該工藝制備的侖伐替尼為白色固體，純度大于99%，成品雜質總量低于1.0%。
（3）産品品質完全符合或優于USP關于侖伐替尼的質量标準。
（4）全部采用國産原材料，生産每公斤侖伐替尼原料成本不超過1500元。
創新點：
（1）一條技術領先優勢明顯的制備侖伐替尼的新工藝
設計了一條經4步制備侖伐替尼的工藝，該工藝步驟少，收率高，穩定、操作簡單、安全，總收率能
達40%以上。
（2）采用自制新的催化劑催化胺酰化反應
在胺酰化工藝中，創新性地采用自制的催化劑，反應時間由15 h縮短至0.5 h；産率達90%以上。
（3）一鍋氨化工藝
采用胺酰化與氨化一鍋反應工藝，高收率地得到氨化産物。後處理中創新性地加入無機鹽，使生成物析
出快速、充分，從而能以90%以上的高收率制備氨化産物。
（4）成品中雜質含量的控制方法
巧妙地将産物制成有機酸，大大降低了産物變質的風險，克服了因産品變質易産生的雜質的難題。使産
品純度高，雜質含量低，較易達到EP7.0的質量标準。
（5）先進的晶型控制方法
研究并得到了操作簡單的晶型轉換控制方法，能較好地得到侖伐替尼USP要求的晶型。
成熟程度：成熟
合作方式：技術開發、技術咨詢、技術服務
成果完成人:程青芳
聯系人： 戴紅偉 聯系電話：0518-85895123
